ORGOVYX 120 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Orgovyx est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate avancé hormonodépendant.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Effet sur l'intervalle QT/QTc

Un traitement par suppression androgénique est susceptible d'être à l'origine d'un allongement de l'intervalle QT.
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, incluant le risque de torsades de pointes, avant l'instauration du traitement par Orgovyx.

Une étude approfondie sur l'intervalle QT/QTc a montré l'absence d'effet intrinsèque du rélugolix sur l'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Effets indésirables).

Maladies cardiovasculaires

Des maladies cardiovasculaires, comme les infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux, ont été décrits dans la littérature médicale chez des patients traités par suppression androgénique. Par conséquent, tout facteur de risque cardiovasculaire doit être pris en considération.

Modification de la densité osseuse

La diminution à long terme de la production de testostérone chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH ou par un antagoniste de la GnRH est associée à une diminution de la densité osseuse. Chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, la diminution de la densité osseuse peut conduire à une ostéoporose avec un risque accru de fractures osseuses.

Insuffisance hépatique

Les essais cliniques à long terme du rélugolix n'ont pas inclus de patients ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance hépatique. Des élévations légères et transitoires des alanine aminotransférases (ALAT) et des aspartate aminotransférases (ASAT) ont été observées, mais elles n'étaient pas associées à une augmentation de la bilirubine ou à une symptomatologie clinique (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance hépatique, une surveillance de la fonction hépatique est recommandée durant le traitement. La pharmacocinétique du rélugolix n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale sévère

L'exposition au rélugolix peut être multipliée par deux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans la mesure où une dose plus faible de rélugolix n'est pas disponible, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en cas d'administration d'une dose quotidienne de 120 mg de rélugolix en une prise. Les quantités de rélugolix éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

Surveillance du PSA (prostate specific antigen ou antigène prostatique spécifique)

La réponse thérapeutique à Orgovyx doit être évaluée par un examen clinique et le dosage sanguin de l'antigène prostatique spécifique (PSA).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par le rélugolix sont les effets physiologiques de la diminution des taux de testostérone, incluant des bouffées de chaleur (54 %), des douleurs musculo-squelettiques (30 %) et une fatigue (26 %). La diarrhée et la constipation figurent parmi les autres effets indésirables très fréquents (12 % chacun).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 2 sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3. Effets indésirables rapportés dans le cadre des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

^b Inclut arthralgies, dorsalgies, douleurs aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs osseuses, cervicalgies, arthrite, raideur musculo-squelettique, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs rachidiennes et gêne musculo-squelettique.

^c Inclut fatigue et asthénie.

^d Élévations de grades 3/4 identifiées dans les analyses de biologie clinique (voir ci-après).

^e Aucune augmentation de la cholestérolémie de grade > 2 n'a été rapportée.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Modifications des paramètres biologiques

Les valeurs biologiques observées à un an dans l'étude de phase III (N = 622) entre Orgovyx et un agoniste de la GnRH (leuproréline) utilisé comme comparateur étaient similaires. Des concentrations d'ALAT et/ou d'ASAT supérieures à 3 fois la valeur limite haute ont été rapportées après traitement par Orgovyx chez 1,4 % des patients qui avaient des valeurs normales avant le traitement. Des augmentations des ALAT de grades 3/4 ont été observées chez 0,3 % des patients et des augmentations des ASAT de grades 3/4 ont été observées chez 0 % des patients traités par Orgovyx. Aucun événement n'a été associé à une bilirubine élevée.

À un an, le taux d'hémoglobine a diminué de 10 g/L. Une diminution importante du taux d'hémoglobine (≤ 105 g/L) a été observée chez 4,8 % des patients après traitement par Orgovyx, avec des diminutions de grades 3/4 chez 0,5 % des patients. Des augmentations de grades 3/4 de la glycémie et des triglycérides ont été observées respectivement chez 2,9 % et 2,0 % des patients.

La réponse thérapeutique à ce traitement doit être évaluée par un examen clinique et le dosage sanguin de l'antigène prostatique spécifique (PSA).

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Vertiges, perte de conscience, sensation que le coeur bat fort ou vite (palpitations) ou douleur thoracique.
- Gonflement rapide du visage, de la bouche, des lèvres, de la langue, de la gorge, de l'abdomen ou des bras et des jambes.
EVITER toute préparation à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).
UTILISER UNE CONTRACEPTION EFFICACE :
- En cas de rapports sexuels avec une femme susceptible de tomber enceinte (préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace utilisée par la partenaire) pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose.
- En cas de rapports sexuels avec une femme enceinte (préservatif) afin de protéger l'enfant à naître.

Ce médicament n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de l'être ou qui allaitent (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Contraception

La présence de rélugolix ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. D'après les données observées chez l'animal et le mécanisme d'action du rélugolix, en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose d'Orgovyx.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une augmentation possible du risque d'interruption de grossesse précoce en cas d'exposition au rélugolix en début de grossesse (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.

Allaitement

Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

Fertilité

D'après les données observées chez l'animal et son mécanisme d'action, Orgovyx peut diminuer la fertilité chez les hommes susceptibles de procréer (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le traitement par Orgovyx doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.

Posologie

Le traitement par Orgovyx doit être instauré à une dose de charge de 360 mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg (un comprimé) en une prise par jour à peu près à la même heure chaque jour.

Le rélugolix n'induisant pas de pic de testostérone, il n'est pas nécessaire de prescrire un anti- androgène comme protection contre les pics lors de l'instauration du traitement.

Modification de la posologie lors de l'utilisation avec des inhibiteurs de la P-gp

L'administration concomitante d'Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P (P-gp) n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante est nécessaire, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d'au moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l'autre médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu'à deux semaines si un traitement de courte durée par un inhibiteur de la P-gp s'avère nécessaire.

Modification de la posologie lors de l'utilisation avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante d'Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la P-gp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante est nécessaire, la dose d'Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après l'arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la P-gp et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d'Orgovyx en une prise par jour doit être reprise (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Oubli de comprimés

En cas d'oubli d'un comprimé, Orgovyx doit être pris dès que le patient s'en rend compte. Si l'oubli de comprimés remonte à plus de 12 heures, le comprimé oublié ne doit pas être pris et le traitement doit être repris le lendemain à l'heure habituelle.

Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l'administration d'Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Orgovyx chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication du traitement du cancer de la prostate avancé hormonodépendant.

Mode d'administration

Voie orale.

Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide si nécessaire.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Orgovyx. En cas de surdosage, le traitement par Orgovyx doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être mises en place jusqu'à ce que tout effet toxique clinique éventuel ait diminué ou soit résolu, en tenant compte de la demi-vie de 61,5 heures. Aucun effet indésirable dans un contexte de surdosage n'a été observé à ce jour ; le cas échéant, ces effets indésirables seraient semblables à ceux répertoriés dans la rubrique Effets indésirables. On ne sait pas si le rélugolix est éliminé par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Hormonothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés, Code ATC : L02BX04

Mécanisme d'action

Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie de manière compétitive aux récepteurs de la GnRH situés dans l'antéhypophyse, empêchant ainsi la liaison de la GnRH native et la transmission du signal de secrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Il en résulte une diminution de la production de testostérone par les testicules. Chez l'homme, les concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après l'instauration du traitement par Orgovyx et les concentrations de testostérone chutent pour atteindre des valeurs inférieures aux concentrations physiologiques (seuil de castration). Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas de pic de LH et FSH, responsable du pic de testostérone/d'une stimulation de la tumeur et d'une possible exacerbation des symptômes (effet « flare up »), après l'initiation du traitement. Après l'arrêt du traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques retrouvent des valeurs physiologiques.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité d'Orgovyx ont été évaluées dans l'étude HERO, une étude randomisée en ouvert menée chez des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate avancé hormonodépendant nécessitant un traitement par suppression androgénique pendant au moins un an et qui étaient non éligibles à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative. Les patients éligibles à l'étude présentaient des signes de récidive biochimique (PSA) ou clinique après une intervention primaire localisée à visée curative et n'étaient pas éligibles à une chirurgie de rattrapage, présentaient un cancer métastatique hormonodépendant nouvellement diagnostiqué ou un cancer localement avancé peu susceptible d'être guéri par une intervention primaire par chirurgie ou radiothérapie. Les patients éligibles à l'étude devaient avoir un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients dont la maladie progressait pendant la période de traitement ont été encouragés à rester dans l'étude et, si cela était indiqué, ils pouvaient recevoir une radiothérapie comme prescrit par l'investigateur. En cas d'augmentation des taux de PSA, les patients étaient autorisés à recevoir de l'enzalutamide après confirmation de la progression du taux de PSA ou bien du docétaxel pendant l'étude.

Le critère principal d'efficacité était le taux de castration médicale définie comme l'obtention et le maintien d'une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu'à la semaine 48 de traitement ; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 3). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 4).

Au total, 934 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Orgovyx ou la leuproréline pendant 48 semaines :

      a)      Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour puis à des doses de 120 mg par jour par voie orale.

      b)       Leuproréline en injections sous-cutanées de 22,5 mg (ou 11,25 mg au Japon, à Taïwan et en Chine) tous les 3 mois.

L'âge médian de la population (N = 930) pour les deux groupes de traitement était de 71 ans (de 47 à 97 ans). Les groupes ethniques étaient répartis ainsi : Caucasiens 68 %, Asiatiques 21 %, Noirs 4,9 %, Autres 5 %. Les stades tumoraux étaient répartis de la façon suivante : tumeur métastatique (M1) 32 %, tumeur localement avancée (T3/4 NX M0 ou toute tumeur T N1 M0) 31 %, tumeur localisée (T1 ou T2 N0 M0) 28 % et tumeur inclassifiable 10 %.

Les résultats du critère principal d'efficacité d'Orgovyx comparé à la leuproréline pour l'obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 3 et la figure 1. Les taux de testostérone à l'inclusion et l'évolution au cours du temps de la diminution du taux de testostérone par Orgovyx et par la leuproréline pendant les 48 semaines de la période de traitement sont présentées dans la figure 2.

Figure 1 : Incidence cumulée des taux de testostérone < 50 ng/dL dans l'étude HERO

Figure 2 : Taux de testostérone entre l'inclusion et la semaine 49 (moyenne et IC à 95 %) dans l'étude HERO

Le tableau 4 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orgovyx dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer de la prostate avancé hormonodépendant (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après administration orale d'une dose de charge unique de 360 mg, les moyennes (± écarts-types [± ET]) de l'ASC_0-24 et de la C_max du rélugolix étaient respectivement de 985 (± 742) ng.h/mL et de 215 (± 184) ng/mL. Après administration d'une dose de 120 mg en une prise par jour, les moyennes (± ET) de la C_max, de la C_moy (concentration plasmatique moyenne sur un intervalle de 24 heures entre deux administrations) et de la C_résiduelle du rélugolix à l'état d'équilibre étaient respectivement de 70 (± 65) ng/mL, de 17,0 (± 7) ng/mL et de 10,7 (± 4) ng/mL.

L'accumulation de l'exposition au rélugolix lors de l'administration quotidienne d'une dose de 120 mg de rélugolix en une prise est approximativement multipliée par 2. Le schéma d'administration du rélugolix, une dose de charge de 360 mg le premier jour suivie d'une dose quotidienne de 120 mg en une prise, permet d'obtenir l'état d'équilibre au 7^ème jour.

Absorption

L'absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par la P-gp intestinale, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant une concentration quantifiable 0,5 heure après la prise, suivie d'un ou de plusieurs pics d'absorption. Le délai médian (plage) pour atteindre la C_max (t_max) du rélugolix est de 2,25 heures (0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.

Après administration d'une dose unique de 120 mg de rélugolix après la consommation d'un repas hypercalorique riche en graisses (environ 800 à 1 000 calories dont 500 calories, 220 calories et 124 calories respectivement provenant des graisses, des glucides et des protéines), l'ASC_0-∞ et la C_max avaient diminué respectivement de 19 % et 21 %. Les diminutions d'exposition au rélugolix avec les aliments ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et, par conséquent, Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques est compris entre 68 et 71 %. Il est essentiellement lié à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide. Le ratio sang/plasma moyen est de 0,78. Sur la base du volume de distribution apparent (Vz), la distribution tissulaire du rélugolix est importante. Le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre (Vss) est de 3 900 L.

Biotransformation

Les études in vitro montrent que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif global du rélugolix au niveau hépatique sont le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite-A et le métabolite-B, respectivement par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.

Élimination

Après absorption, environ 19 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et environ 80 % sont éliminés via différentes voies de biotransformation, y compris les voies du CYP3A et du CYP2C8 et plusieurs autres voies métaboliques mineures, avec une contribution mineure provenant de la sécrétion biliaire du médicament sous forme inchangée et/ou des métabolites. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite-C) dans les fèces et les urines. Le métabolite-C, produit par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également le médicament non absorbé.

Linéarité/non-linéarité

Le rélugolix est associé à des augmentations de l'exposition plus que proportionnelles à la dose, à des doses inférieures à 80 mg environ, ce qui est cohérent avec la saturation dose-dépendante de la P-gp intestinale et avec la diminution correspondante de la contribution de l'efflux par la P-gp intestinale pour la biodisponibilité orale du rélugolix à mesure que la dose est augmentée. Lorsque la P-gp intestinale est saturée, une proportion plus élevée de l'absorption du rélugolix est soumise à la diffusion passive et l'exposition au rélugolix augmente proportionnellement à la dose sur un niveau de doses comprises entre 80 et 360 mg. La saturation de la P-gp intestinale avec des doses plus élevés de rélugolix est démontrée par les augmentations dose-dépendante de l'exposition au rélugolix associé à l'érythromycine, un inhibiteur puissant de la P-gp (et un inhibiteur modéré du CYP3A), où les augmentations de l'exposition étaient moindres pour une dose de 120 mg par rapport aux doses plus faibles de rélugolix (20 ou 40 mg) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

L'analyse pharmacocinétique de population et l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de population laissent supposer qu'il n'existe pas de différences cliniquement significatives de l'exposition au rélugolix ou des taux de testostérone en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique, de la corpulence (poids ou indice de masse corporelle) ou du stade du cancer.

Insuffisance rénale

Sur la base des études portant spécifiquement sur l'insuffisance rénale menées avec le rélugolix à la dose de 40 mg, l'exposition au rélugolix (ASC_0-t) avait augmenté de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et jusqu'à 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les augmentations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence s'impose lors de l'administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'effet de l'insuffisance rénale terminale avec ou sans recours à l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du rélugolix n'a pas été évalué. La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition totale au rélugolix (ASC_0-∞) était diminuée de 31 % ou était comparable, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie d'élimination moyenne du rélugolix chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était comparable à celle observée chez les sujets sains du groupe témoin.

Aucun ajustement posologique d'Orgovyx n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les effets de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n'ont pas été évalués.

Orgovyx n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des effets indésirables très fréquents tels que la fatigue et fréquents comme les sensations vertigineuses ont été rapportés avec le rélugolix et peuvent influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en dehors de ceux mentionnés ci-après.

Chez la souris mâle knock-in exprimant le récepteur de la GnRH humain, l'administration orale de rélugolix a entraîné une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales à des doses ≥ 3 mg/kg en deux prises par jour pendant 28 jours. Les effets du rélugolix étaient réversibles, sauf sur le poids des testicules qui n'a pas été récupéré complètement dans les 28 jours suivant la fin du traitement. Il est probable que ces effets sur la souris mâle knock-in soient associés à la pharmacodynamique du rélugolix ; cependant, la pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue. Lors d'une étude de toxicité à doses répétées d'une durée de 39 semaines menée chez des singes, aucun effet significatif n'a été observé sur les organes de reproduction mâles à des doses orales de rélugolix allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (environ 36 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg par jour sur la base de l'ASC). Le rélugolix (à des doses ≥ 1 mg/kg) a diminué les concentrations de LH chez des singes cynomolgus mâles castrés ; cependant, l'effet suppresseur du rélugolix sur la LH et les hormones sexuelles n'a pas été évalué dans l'étude de toxicité de 39 semaines chez des singes non castrés. Par conséquent, la pertinence pour l'homme de l'absence d'effet sur les organes de la reproduction de singes mâles non castrés n'est pas connue.

Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d'organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d'exposition (ASC) inférieurs à ceux obtenus en clinique à la dose humaine recommandée de 120 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats ; cependant, le rélugolix n'interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.

Chez les rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au jour 14 post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique deux heures après l'administration, avec une diminution à des taux faibles dans les 48 heures suivant la prise. La majorité de la radioactivité retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.

Les études portant sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que le rélugolix peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rouge clair en forme d'amande (11 mm [de long] × 8 mm [de large]) portant les mentions « R » sur une face et « 120 » sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés d'Orgovyx sont présentés dans un flacon. Chaque flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contient 30 comprimés pelliculés et un agent déshydratant et est fermé par un bouchon en polypropylène (PP) doté d'une sécurité enfant et scellé par induction.

Conditionnement en flacon de 30 comprimés pelliculés.

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de rélugolix.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Mannitol (E421)
Carboxyméthylamidon sodique (E468)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Stéarate de magnésium (E572)
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Cire de carnauba (E903)